Một giáo sư đại học người Nga, ngoài 70 tuổi, mắc bệnh đa u tủy giai đoạn cuối. Sau nhiều đợt điều trị và hai lần tái phát bằng phương pháp ghép tế bào gốc tự thân, ông biết đến liệu pháp điều trị ung thư tiên tiến CAR-T ở Trung Quốc, nên đã đến Trung Quốc để điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR-T và được xuất viện thuận lợi sau 13 ngày truyền lại. Và trong hồ sơ theo dõi gần đây nhất, bác sĩ đã ghi nhận tình trạng thuyên giảm hoàn toàn (CR) trong kết quả xét nghiệm.
Liệu pháp CAR-T, hay liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên lai tạo, là một bước đột phá lớn trong liệu pháp miễn dịch tế bào cá nhân hóa điều trị ung thư. Quá trình này bao gồm việc thu thập tế bào T của bệnh nhân, sau đó tiến hành chỉnh sửa gen trong ống nghiệm để tăng cường khả năng nhận diện ung thư một cách đặc hiệu của tế bào T. Những tế bào T đã được chỉnh sửa này (tức là tế bào CAR-T) sau đó được truyền trở lại cho bệnh nhân.
KQ-2003 là một sản phẩm liệu pháp tế bào T CAR nhắm mục tiêu kép BCMA/CD19, sử dụng cấu trúc CAR song song mới nhất để tăng cường hoạt động và khả năng tồn tại của tế bào, đồng thời cấu trúc CAR kép giúp giảm thiểu hiện tượng né tránh kháng nguyên của liệu pháp nhắm mục tiêu đơn lẻ.
Một nghiên cứu do nhà nghiên cứu khởi xướng (NCT04714827) tại Trung Quốc nhằm mục đích đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả sơ bộ của tế bào CAR-T KQ-2003 ở bệnh nhân (pts) mắc bệnh đa u tủy tái phát/kháng trị (RRMM), đặc biệt là ở những bệnh nhân mắc bệnh ngoài tủy (EMD).
Phương pháp
Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở, tăng liều này tuyển chọn bệnh nhân RRMM có ≥1 liệu trình điều trị trước đó bao gồm thuốc ức chế proteasome (PI), thuốc điều hòa miễn dịch (IMiDs) và/hoặc thuốc kháng CD38. Bệnh nhân được điều trị giảm bạch cầu bằng fludarabine (30 mg/m2/ngày) và cyclophosphamide (300 mg/m2/ngày) từ ngày -5 đến ngày -3, sau đó truyền tĩnh mạch một liều duy nhất tế bào CAR-T KQ-2003 (ngày 0) với ba mức liều (DL) dựa trên thiết kế 3+3 tiêu chuẩn: DL1, DL2 hoặc DL3 (1,0, 2,0 hoặc 3,0×106 tế bào CAR+/kg). Mục tiêu là đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp, hiệu quả sơ bộ và đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD), cũng như xác định liều tối đa dung nạp được (MTD) và độc tính giới hạn liều (DLT). Đáp ứng huyết học được đánh giá theo tiêu chí IMWG và bệnh tồn dư tối thiểu (MRD) bằng phương pháp đo lưu lượng thế hệ mới (NGF). EMD được đánh giá theo Tiêu chí đáp ứng PET cải tiến đề xuất.
Kết quả
Tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu lâm sàng ngày 25 tháng 7 năm 2024, 23 bệnh nhân (52,2% nam; tuổi trung bình 64 (khoảng 52-77)) mắc MM tái phát kháng thuốc đã được điều trị bằng KQ-2003 (3 bệnh nhân DL1, 11 bệnh nhân DL2 và 9 bệnh nhân DL3). Thời gian theo dõi trung bình là 13,7 tháng (khoảng 2,1-35,2). Bệnh nhân đã được điều trị trung bình 5 phác đồ trước đó (khoảng 2-11). 91,3% (21/23) kháng ba phác đồ và 26,1% (6/23) kháng năm phác đồ. 65,2% (15/23) có hồ sơ di truyền tế bào nguy cơ cao/cực cao.
60,9% (14/23) bệnh nhân có EMD lúc ban đầu, bao gồm 7 trường hợp EM ngoài tủy xương (EM-E), 5 trường hợp EM liên quan đến xương (EM-B), và 2 bệnh nhân mắc cả hai loại.
Trong nhóm EMD, 5 bệnh nhân (5/14, 35,7%) không có chỉ số huyết học nào có thể đo được, và phản ứng điều trị được đánh giá bằng PET-CT.
Tỷ lệ đáp ứng huyết học tổng thể (ORR) là 100,0% (18/18), với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần (sCR/CR) là 88,9% (16/18), tỷ lệ đáp ứng rất tốt một phần (VGPR) là 11,1% (2/18). Thời gian trung vị đến đáp ứng đầu tiên là 1,2 tháng (N=18, khoảng 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 tháng), và thời gian trung vị đến đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần (CR/sCR) là 2,7 tháng (N=16, khoảng 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 tháng). Trong số 19 bệnh nhân có thể đánh giá MRD, 100% âm tính với MRD (10-5), và tỷ lệ âm tính với MRD sau 6 tháng và 12 tháng lần lượt là 80,0% (8/10) và 100,0% (3/3).
Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) trên PET của bệnh nhân EMD là 85,7% (12/14), bao gồm 64,3% (9/14) đáp ứng chuyển hóa hoàn toàn (CMR), 21,4% (3/14) đáp ứng chuyển hóa một phần (PMR) và 14,3% (2/14) bệnh chuyển hóa ổn định (SMD). 64,3% (9/14) và 50,0% (7/14) bệnh nhân EMD có kích thước u tương bào mô mềm giảm > 50% và > 75% tương ứng. Ở 5 bệnh nhân EMD không có chỉ số huyết học đo được, tỷ lệ ORR trên PET là 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR và 1 SMD).
Thời gian đáp ứng trung vị (DOR) chưa đạt được (NR). Tỷ lệ sống không tiến triển bệnh (PFS) và tỷ lệ sống toàn bộ (OS) sau 6 tháng lần lượt là 86,5% (73,4–100) và 86,2% (72,8–100), tỷ lệ PFS và OS sau 12 tháng lần lượt là 75,3% (58,4–97,0) và 86,2% (72,8–100). Thời gian PFS và OS trung vị là NR.
Tổng cộng có 4 trường hợp tử vong, bao gồm 2 trường hợp trong quá trình nghiên cứu và được đánh giá là có liên quan đến liệu pháp (cả hai đều bị viêm phổi nặng), và 2 trường hợp tử vong do bệnh Parkinson.
Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và hội chứng thần kinh liên quan đến catheter (ICANS) lần lượt được ghi nhận ở 21/23 bệnh nhân (91,3%, độ 3/4 là 4,3%) và 5/23 bệnh nhân (21,7%, độ 3/4 là 8,7%). Thời gian trung bình đến khi khởi phát CRS là 5 ngày (khoảng 1–9) với thời gian kéo dài trung bình là 4 ngày (khoảng 1–15). Thời gian trung bình đến khi khởi phát ICANS là 10 ngày (khoảng 8–23) với thời gian kéo dài trung bình là 3 ngày (khoảng 1–9). Không có tác dụng phụ giới hạn liều (DLT) nào được ghi nhận.
Số lượng bản sao tế bào T CAR+ (VCN) của KQ-2003 cho thấy Tmax trung bình lần lượt là 14,0, 11,5 và 9,0 ngày ở DL1, DL2 và DL3. Cmax trung bình là 140,6, 168,2 và 83,9 bản sao/ug DNA với thời gian tồn tại kéo dài. Trong số các bệnh nhân được theo dõi 6 và 12 tháng, 66,7% (10/15) và 62,5% (5/8) có tế bào T CAR+ được phát hiện trong máu ngoại vi.
Kết luận
Liệu pháp CAR-T nhắm mục tiêu kép BCMA/CD19 KQ-2003 đã cho thấy đáp ứng sớm, sâu rộng và bền vững ở bệnh nhân RRMM với độ an toàn chấp nhận được. Quan trọng hơn, nó thể hiện hiệu quả đầy hứa hẹn ở bệnh nhân EMD, bao gồm cả EM-E khó điều trị trên lâm sàng, điều này cần được nghiên cứu thêm.
Hiện nay, có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng CAR-T khác đang được tiến hành tại Trung Quốc và họ đang tìm kiếm bệnh nhân. Để được tư vấn về các loại thuốc và công nghệ mới, bạn có thể liên hệ với Khoa Quốc tế, Bệnh viện Ung bướu khu vực Nam Bắc Kinh.
Số điện thoại: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Tài liệu tham khảo
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Thời gian đăng bài: 26/11/2024