Ung thư tuyến tụy là một trong những loại ung thư nguy hiểm nhất thế giới với tiên lượng xấu. Do đó, cần có một mô hình dự đoán chính xác để xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc ung thư tuyến tụy nhằm điều chỉnh phương pháp điều trị và cải thiện tiên lượng cho những bệnh nhân này.
Chúng tôi đã thu thập dữ liệu RNAseq ung thư biểu mô tuyến tụy (PAAD) từ Dự án Bản đồ Gen Ung thư (TCGA) tại cơ sở dữ liệu UCSC Xena, xác định các lncRNA liên quan đến miễn dịch (irlncRNA) thông qua phân tích tương quan, và xác định sự khác biệt giữa mô TCGA và mô ung thư biểu mô tuyến tụy bình thường. Chúng tôi đã sử dụng dữ liệu DEirlncRNA từ TCGA và dữ liệu biểu hiện gen trong mô (GTEx) của mô tuyến tụy. Tiếp theo, chúng tôi đã thực hiện phân tích hồi quy đơn biến và hồi quy Lasso để xây dựng các mô hình tiên lượng. Sau đó, chúng tôi đã tính toán diện tích dưới đường cong và xác định giá trị ngưỡng tối ưu để xác định bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy có nguy cơ cao và thấp. Mục đích là để so sánh các đặc điểm lâm sàng, sự xâm nhập của tế bào miễn dịch, môi trường vi mô ức chế miễn dịch và khả năng kháng hóa trị ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy có nguy cơ cao và thấp.
Chúng tôi đã xác định 20 cặp DEirlncRNA và phân nhóm bệnh nhân theo giá trị ngưỡng tối ưu. Chúng tôi đã chứng minh rằng mô hình dấu ấn tiên lượng của chúng tôi có hiệu quả đáng kể trong việc dự đoán tiên lượng của bệnh nhân mắc PAAD. Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) là 0,905 cho dự báo 1 năm, 0,942 cho dự báo 2 năm và 0,966 cho dự báo 3 năm. Bệnh nhân có nguy cơ cao có tỷ lệ sống sót thấp hơn và đặc điểm lâm sàng xấu hơn. Chúng tôi cũng chứng minh rằng bệnh nhân có nguy cơ cao bị suy giảm miễn dịch và có thể phát triển kháng thuốc điều trị miễn dịch. Việc đánh giá các thuốc chống ung thư như paclitaxel, sorafenib và erlotinib dựa trên các công cụ dự đoán bằng máy tính có thể phù hợp cho bệnh nhân PAAD có nguy cơ cao.
Nhìn chung, nghiên cứu của chúng tôi đã thiết lập một mô hình rủi ro tiên lượng mới dựa trên cặp irlncRNA, cho thấy giá trị tiên lượng đầy hứa hẹn ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy. Mô hình rủi ro tiên lượng của chúng tôi có thể giúp phân biệt những bệnh nhân mắc PAAD phù hợp với điều trị nội khoa.
Ung thư tuyến tụy là một khối u ác tính với tỷ lệ sống sót 5 năm thấp và độ ác tính cao. Tại thời điểm chẩn đoán, hầu hết bệnh nhân đã ở giai đoạn tiến triển. Trong bối cảnh đại dịch COVID-19, các bác sĩ và y tá đang chịu áp lực rất lớn khi điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy, và gia đình bệnh nhân cũng phải đối mặt với nhiều áp lực khi đưa ra quyết định điều trị [1, 2]. Mặc dù đã có những tiến bộ vượt bậc trong điều trị DOAD, chẳng hạn như liệu pháp tân bổ trợ, phẫu thuật cắt bỏ, xạ trị, hóa trị, liệu pháp phân tử nhắm mục tiêu và thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs), nhưng chỉ khoảng 9% bệnh nhân sống sót sau 5 năm kể từ khi chẩn đoán [3, 4]. Do các triệu chứng ban đầu của ung thư biểu mô tuyến tụy không điển hình, bệnh nhân thường được chẩn đoán di căn ở giai đoạn muộn [5]. Do đó, đối với một bệnh nhân cụ thể, việc điều trị toàn diện cá thể hóa phải cân nhắc ưu điểm và nhược điểm của tất cả các lựa chọn điều trị, không chỉ để kéo dài thời gian sống mà còn để cải thiện chất lượng cuộc sống [6]. Vì vậy, một mô hình dự đoán hiệu quả là cần thiết để đánh giá chính xác tiên lượng của bệnh nhân [7]. Do đó, có thể lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp để cân bằng giữa khả năng sống sót và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mắc PAAD.
Tiên lượng xấu của PAAD chủ yếu là do kháng thuốc hóa trị. Trong những năm gần đây, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các khối u rắn [8]. Tuy nhiên, việc sử dụng ICI trong ung thư tuyến tụy hiếm khi thành công [9]. Do đó, việc xác định những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ liệu pháp ICI là rất quan trọng.
RNA không mã hóa dài (lncRNA) là một loại RNA không mã hóa có bản sao >200 nucleotide. LncRNA phổ biến rộng rãi và chiếm khoảng 80% bộ phiên mã của con người [10]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các mô hình tiên lượng dựa trên lncRNA có thể dự đoán hiệu quả tiên lượng của bệnh nhân [11, 12]. Ví dụ, 18 lncRNA liên quan đến tự thực bào đã được xác định để tạo ra các dấu hiệu tiên lượng trong ung thư vú [13]. Sáu lncRNA liên quan đến miễn dịch khác đã được sử dụng để thiết lập các đặc điểm tiên lượng của u thần kinh đệm [14].
Trong ung thư tuyến tụy, một số nghiên cứu đã thiết lập các dấu hiệu dựa trên lncRNA để dự đoán tiên lượng bệnh nhân. Một dấu hiệu 3-lncRNA đã được thiết lập trong ung thư biểu mô tuyến tụy với diện tích dưới đường cong ROC (AUC) chỉ là 0,742 và thời gian sống sót tổng thể (OS) là 3 năm [15]. Ngoài ra, giá trị biểu hiện lncRNA thay đổi giữa các bộ gen khác nhau, các định dạng dữ liệu khác nhau và các bệnh nhân khác nhau, và hiệu suất của mô hình dự đoán không ổn định. Do đó, chúng tôi sử dụng một thuật toán mô hình hóa mới, ghép cặp và lặp lại, để tạo ra các dấu hiệu lncRNA liên quan đến miễn dịch (irlncRNA) nhằm tạo ra một mô hình dự đoán chính xác và ổn định hơn [8].
Dữ liệu RNAseq được chuẩn hóa (FPKM) và dữ liệu biểu hiện mô kiểu gen và ung thư tuyến tụy lâm sàng (GTEx) được lấy từ cơ sở dữ liệu UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/). Các tệp GTF được lấy từ cơ sở dữ liệu Ensembl (http://asia.ensembl.org) và được sử dụng để trích xuất hồ sơ biểu hiện lncRNA từ RNAseq. Chúng tôi đã tải xuống các gen liên quan đến miễn dịch từ cơ sở dữ liệu ImmPort (http://www.immport.org) và xác định các lncRNA liên quan đến miễn dịch (irlncRNA) bằng cách sử dụng phân tích tương quan (p < 0,001, r > 0,4). Việc xác định các irlncRNA biểu hiện khác biệt (DEirlncRNA) được thực hiện bằng cách kết hợp irlncRNA và lncRNA biểu hiện khác biệt thu được từ cơ sở dữ liệu GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) trong nhóm TCGA-PAAD (|logFC| > 1 và FDR < 0,05).
Phương pháp này đã được báo cáo trước đây [8]. Cụ thể, chúng tôi xây dựng X để thay thế cặp lncRNA A và lncRNA B. Khi giá trị biểu hiện của lncRNA A cao hơn giá trị biểu hiện của lncRNA B, X được định nghĩa là 1, ngược lại X được định nghĩa là 0. Do đó, chúng ta có thể thu được một ma trận gồm 0 hoặc –1. Trục tung của ma trận biểu thị mỗi mẫu, và trục hoành biểu thị mỗi cặp DEirlncRNA với giá trị là 0 hoặc 1.
Phân tích hồi quy đơn biến, tiếp theo là hồi quy Lasso, được sử dụng để sàng lọc các cặp DEirlncRNA tiên lượng. Phân tích hồi quy Lasso sử dụng phương pháp kiểm định chéo 10 lần lặp lại 1000 lần (p < 0,05), với 1000 kích thích ngẫu nhiên mỗi lần chạy. Khi tần suất của mỗi cặp DEirlncRNA vượt quá 100 lần trong 1000 chu kỳ, các cặp DEirlncRNA được chọn để xây dựng mô hình rủi ro tiên lượng. Sau đó, chúng tôi sử dụng đường cong AUC để tìm giá trị ngưỡng tối ưu để phân loại bệnh nhân PAAD thành nhóm nguy cơ cao và thấp. Giá trị AUC của mỗi mô hình cũng được tính toán và vẽ thành đường cong. Nếu đường cong đạt đến điểm cao nhất, biểu thị giá trị AUC tối đa, quá trình tính toán dừng lại và mô hình được coi là ứng cử viên tốt nhất. Các mô hình đường cong ROC 1, 3 và 5 năm được xây dựng. Phân tích hồi quy đơn biến và đa biến được sử dụng để kiểm tra hiệu suất dự đoán độc lập của mô hình rủi ro tiên lượng.
Sử dụng bảy công cụ để nghiên cứu tỷ lệ thâm nhiễm tế bào miễn dịch, bao gồm XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS và CIBERSORT. Dữ liệu về thâm nhiễm tế bào miễn dịch được tải xuống từ cơ sở dữ liệu TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Sự khác biệt về hàm lượng tế bào miễn dịch thâm nhiễm giữa nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp của mô hình được xây dựng đã được phân tích bằng phép thử Wilcoxon signed-rank, kết quả được thể hiện trong biểu đồ hình vuông. Phân tích tương quan Spearman được thực hiện để phân tích mối quan hệ giữa giá trị điểm nguy cơ và tế bào miễn dịch thâm nhiễm. Hệ số tương quan thu được được thể hiện dưới dạng hình kẹo mút. Ngưỡng ý nghĩa được đặt ở mức p < 0,05. Quy trình được thực hiện bằng cách sử dụng gói R ggplot2. Để kiểm tra mối quan hệ giữa mô hình và mức độ biểu hiện gen liên quan đến tỷ lệ thâm nhiễm tế bào miễn dịch, chúng tôi đã thực hiện trực quan hóa bằng gói ggstatsplot và biểu đồ violin.
Để đánh giá các mô hình điều trị lâm sàng ung thư tuyến tụy, chúng tôi đã tính toán nồng độ ức chế 50% (IC50) của các loại thuốc hóa trị thường dùng trong nhóm bệnh nhân TCGA-PAAD. Sự khác biệt về nồng độ ức chế 50% (IC50) giữa nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp được so sánh bằng phép thử Wilcoxon signed-rank, và kết quả được thể hiện dưới dạng biểu đồ hộp được tạo bằng pRRophetic và ggplot2 trong R. Tất cả các phương pháp đều tuân thủ các hướng dẫn và quy chuẩn liên quan.
Quy trình nghiên cứu của chúng tôi được thể hiện trong Hình 1. Sử dụng phân tích tương quan giữa lncRNA và các gen liên quan đến miễn dịch, chúng tôi đã chọn 724 irlncRNA với p < 0,01 và r > 0,4. Tiếp theo, chúng tôi đã phân tích các lncRNA biểu hiện khác biệt của GEPIA2 (Hình 2A). Tổng cộng có 223 irlncRNA biểu hiện khác biệt giữa ung thư biểu mô tuyến tụy và mô tụy bình thường (|logFC| > 1, FDR < 0,05), được đặt tên là DEirlncRNA.
Xây dựng mô hình dự đoán rủi ro. (A) Biểu đồ núi lửa của các lncRNA biểu hiện khác biệt. (B) Phân bố hệ số lasso cho 20 cặp DEirlncRNA. (C) Phương sai xác suất một phần của phân bố hệ số LASSO. (D) Biểu đồ rừng thể hiện phân tích hồi quy đơn biến của 20 cặp DEirlncRNA.
Tiếp theo, chúng tôi xây dựng ma trận 0 hoặc 1 bằng cách ghép cặp 223 DEirlncRNA. Tổng cộng có 13.687 cặp DEirlncRNA được xác định. Sau phân tích hồi quy đơn biến và hồi quy Lasso, cuối cùng 20 cặp DEirlncRNA đã được kiểm tra để xây dựng mô hình rủi ro tiên lượng (Hình 2B-D). Dựa trên kết quả phân tích hồi quy Lasso và đa biến, chúng tôi đã tính toán điểm rủi ro cho mỗi bệnh nhân trong nhóm TCGA-PAAD (Bảng 1). Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) là 0,905 đối với dự đoán mô hình rủi ro 1 năm, 0,942 đối với dự đoán 2 năm và 0,966 đối với dự đoán 3 năm (Hình 3A-B). Chúng tôi đặt giá trị ngưỡng tối ưu là 3,105, phân nhóm bệnh nhân TCGA-PAAD thành nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp, và vẽ biểu đồ kết quả sống sót và phân bố điểm nguy cơ cho từng bệnh nhân (Hình 3C-E). Phân tích Kaplan-Meier cho thấy tỷ lệ sống sót của bệnh nhân PAAD trong nhóm nguy cơ cao thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân trong nhóm nguy cơ thấp (p < 0,001) (Hình 3F).
Tính hiệu lực của các mô hình rủi ro tiên lượng. (A) Đường cong ROC của mô hình rủi ro tiên lượng. (B) Đường cong ROC của các mô hình rủi ro tiên lượng trong 1, 2 và 3 năm. (C) Đường cong ROC của mô hình rủi ro tiên lượng. Cho thấy điểm cắt tối ưu. (D) Phân bố tình trạng sống sót (D) và điểm rủi ro (E). (F) Phân tích Kaplan-Meier của bệnh nhân PAAD trong nhóm rủi ro cao và thấp.
Chúng tôi tiếp tục đánh giá sự khác biệt về điểm nguy cơ dựa trên các đặc điểm lâm sàng. Biểu đồ dải (Hình 4A) cho thấy mối quan hệ tổng thể giữa các đặc điểm lâm sàng và điểm nguy cơ. Cụ thể, bệnh nhân lớn tuổi hơn có điểm nguy cơ cao hơn (Hình 4B). Ngoài ra, bệnh nhân giai đoạn II có điểm nguy cơ cao hơn bệnh nhân giai đoạn I (Hình 4C). Về mức độ ác tính của khối u ở bệnh nhân PAAD, bệnh nhân độ 3 có điểm nguy cơ cao hơn bệnh nhân độ 1 và 2 (Hình 4D). Chúng tôi tiếp tục thực hiện phân tích hồi quy đơn biến và đa biến và chứng minh rằng điểm nguy cơ (p < 0,001) và tuổi (p = 0,045) là các yếu tố tiên lượng độc lập ở bệnh nhân PAAD (Hình 5A-B). Đường cong ROC cho thấy điểm nguy cơ vượt trội hơn các đặc điểm lâm sàng khác trong việc dự đoán tỷ lệ sống sót sau 1, 2 và 3 năm của bệnh nhân PAAD (Hình 5C-E).
Đặc điểm lâm sàng của các mô hình dự báo nguy cơ. Biểu đồ cột (A) thể hiện (B) tuổi, (C) giai đoạn khối u, (D) độ ác tính của khối u, điểm nguy cơ và giới tính của bệnh nhân trong nhóm TCGA-PAAD. **p < 0,01
Phân tích dự đoán độc lập của các mô hình rủi ro tiên lượng. (AB) Phân tích hồi quy đơn biến (A) và đa biến (B) của các mô hình rủi ro tiên lượng và đặc điểm lâm sàng. (CE) Đường cong ROC 1 năm, 2 năm và 3 năm cho các mô hình rủi ro tiên lượng và đặc điểm lâm sàng.
Do đó, chúng tôi đã kiểm tra mối quan hệ giữa thời gian và điểm nguy cơ. Chúng tôi nhận thấy điểm nguy cơ ở bệnh nhân PAAD tỷ lệ nghịch với tế bào T CD8+ và tế bào NK (Hình 6A), cho thấy chức năng miễn dịch bị ức chế ở nhóm nguy cơ cao. Chúng tôi cũng đánh giá sự khác biệt về thâm nhiễm tế bào miễn dịch giữa nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp và nhận thấy kết quả tương tự (Hình 7). Có ít thâm nhiễm tế bào T CD8+ và tế bào NK hơn ở nhóm nguy cơ cao. Trong những năm gần đây, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các khối u rắn. Tuy nhiên, việc sử dụng ICI trong ung thư tuyến tụy hiếm khi thành công. Do đó, chúng tôi đã đánh giá sự biểu hiện của các gen điểm kiểm soát miễn dịch ở nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp. Chúng tôi nhận thấy CTLA-4 và CD161 (KLRB1) được biểu hiện quá mức ở nhóm nguy cơ thấp (Hình 6B-G), cho thấy bệnh nhân PAAD ở nhóm nguy cơ thấp có thể nhạy cảm với ICI.
Phân tích tương quan giữa mô hình rủi ro tiên lượng và sự xâm nhập của tế bào miễn dịch. (A) Mối tương quan giữa mô hình rủi ro tiên lượng và sự xâm nhập của tế bào miễn dịch. (BG) Biểu thị biểu hiện gen ở nhóm nguy cơ cao và thấp. (HK) Giá trị IC50 của các thuốc chống ung thư cụ thể ở nhóm nguy cơ cao và thấp. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = không có ý nghĩa thống kê
Chúng tôi tiếp tục đánh giá mối liên hệ giữa điểm nguy cơ và các thuốc hóa trị liệu thông thường trong nhóm TCGA-PAAD. Chúng tôi đã tìm kiếm các thuốc chống ung thư thường được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tụy và phân tích sự khác biệt về giá trị IC50 giữa nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp. Kết quả cho thấy giá trị IC50 của AZD.2281 (olaparib) cao hơn ở nhóm nguy cơ cao, cho thấy bệnh nhân PAAD trong nhóm nguy cơ cao có thể kháng thuốc AZD.2281 (Hình 6H). Ngoài ra, giá trị IC50 của paclitaxel, sorafenib và erlotinib thấp hơn ở nhóm nguy cơ cao (Hình 6I-K). Chúng tôi tiếp tục xác định 34 thuốc chống ung thư có giá trị IC50 cao hơn ở nhóm nguy cơ cao và 34 thuốc chống ung thư có giá trị IC50 thấp hơn ở nhóm nguy cơ thấp (Bảng 2).
Không thể phủ nhận rằng lncRNA, mRNA và miRNA tồn tại rộng rãi và đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của ung thư. Có rất nhiều bằng chứng hỗ trợ vai trò quan trọng của mRNA hoặc miRNA trong việc dự đoán khả năng sống sót tổng thể ở một số loại ung thư. Không nghi ngờ gì nữa, nhiều mô hình rủi ro tiên lượng cũng dựa trên lncRNA. Ví dụ, các nghiên cứu của Luo et al. đã chỉ ra rằng LINC01094 đóng vai trò quan trọng trong sự tăng sinh và di căn của ung thư tuyến tụy, và biểu hiện cao của LINC01094 cho thấy khả năng sống sót kém của bệnh nhân ung thư tuyến tụy [16]. Nghiên cứu của Lin et al. đã chỉ ra rằng sự giảm biểu hiện của lncRNA FLVCR1-AS1 có liên quan đến tiên lượng xấu ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy [17]. Tuy nhiên, các lncRNA liên quan đến miễn dịch tương đối ít được thảo luận về mặt dự đoán khả năng sống sót tổng thể của bệnh nhân ung thư. Gần đây, một lượng lớn công việc đã tập trung vào việc xây dựng các mô hình rủi ro tiên lượng để dự đoán khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư và từ đó điều chỉnh các phương pháp điều trị [18, 19, 20]. Ngày càng có nhiều nhận thức về vai trò quan trọng của các tế bào miễn dịch xâm nhập trong quá trình khởi phát, tiến triển ung thư và phản ứng với các phương pháp điều trị như hóa trị. Nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng các tế bào miễn dịch xâm nhập khối u đóng vai trò quan trọng trong phản ứng với hóa trị liệu gây độc tế bào [21, 22, 23]. Môi trường vi mô miễn dịch khối u là một yếu tố quan trọng trong sự sống còn của bệnh nhân ung thư [24, 25]. Liệu pháp miễn dịch, đặc biệt là liệu pháp ICI, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các khối u rắn [26]. Các gen liên quan đến miễn dịch được sử dụng rộng rãi để xây dựng các mô hình rủi ro tiên lượng. Ví dụ, Su et al. Mô hình rủi ro tiên lượng liên quan đến miễn dịch dựa trên các gen mã hóa protein để dự đoán tiên lượng của bệnh nhân ung thư buồng trứng [27]. Các gen không mã hóa như lncRNA cũng phù hợp để xây dựng các mô hình rủi ro tiên lượng [28, 29, 30]. Luo et al đã thử nghiệm bốn lncRNA liên quan đến miễn dịch và xây dựng một mô hình dự đoán rủi ro ung thư cổ tử cung [31]. Khan et al. Tổng cộng 32 bản sao biểu hiện khác biệt đã được xác định và dựa trên điều này, một mô hình dự đoán với 5 bản sao quan trọng đã được thiết lập, được đề xuất như một công cụ được khuyến nghị cao để dự đoán tình trạng thải ghép cấp tính được chứng minh bằng sinh thiết sau khi ghép thận [32].
Hầu hết các mô hình này dựa trên mức độ biểu hiện gen, hoặc gen mã hóa protein hoặc gen không mã hóa. Tuy nhiên, cùng một gen có thể có các giá trị biểu hiện khác nhau trong các bộ gen, định dạng dữ liệu và ở các bệnh nhân khác nhau, dẫn đến ước tính không ổn định trong các mô hình dự đoán. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xây dựng một mô hình hợp lý với hai cặp lncRNA, độc lập với các giá trị biểu hiện chính xác.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xác định irlncRNA lần đầu tiên thông qua phân tích tương quan với các gen liên quan đến miễn dịch. Chúng tôi đã sàng lọc 223 DEirlncRNA bằng cách lai ghép với lncRNA biểu hiện khác biệt. Thứ hai, chúng tôi đã xây dựng ma trận 0 hoặc 1 dựa trên phương pháp ghép cặp DEirlncRNA đã được công bố [31]. Sau đó, chúng tôi đã thực hiện phân tích hồi quy đơn biến và lasso để xác định các cặp DEirlncRNA tiên lượng và xây dựng mô hình rủi ro dự đoán. Chúng tôi tiếp tục phân tích mối liên hệ giữa điểm rủi ro và đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân PAAD. Chúng tôi nhận thấy rằng mô hình rủi ro tiên lượng của chúng tôi, như một yếu tố tiên lượng độc lập ở bệnh nhân PAAD, có thể phân biệt hiệu quả bệnh nhân mức độ cao với bệnh nhân mức độ thấp và bệnh nhân mức độ cao với bệnh nhân mức độ thấp. Ngoài ra, giá trị AUC của đường cong ROC của mô hình rủi ro tiên lượng là 0,905 cho dự báo 1 năm, 0,942 cho dự báo 2 năm và 0,966 cho dự báo 3 năm.
Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng bệnh nhân có mức độ thâm nhiễm tế bào T CD8+ cao hơn sẽ nhạy cảm hơn với điều trị ICI [33]. Sự gia tăng hàm lượng tế bào gây độc, tế bào NK CD56, tế bào NK và tế bào T CD8+ trong môi trường vi mô miễn dịch khối u có thể là một trong những lý do cho hiệu quả ức chế khối u [34]. Các nghiên cứu trước đây cho thấy mức độ thâm nhiễm khối u CD4(+) T và CD8(+) T cao hơn có liên quan đáng kể đến thời gian sống sót lâu hơn [35]. Sự thâm nhiễm tế bào T CD8 kém, tải lượng tân kháng nguyên thấp và môi trường vi mô khối u ức chế miễn dịch cao dẫn đến việc không đáp ứng với liệu pháp ICI [36]. Chúng tôi nhận thấy rằng điểm rủi ro có tương quan nghịch với tế bào T CD8+ và tế bào NK, cho thấy rằng bệnh nhân có điểm rủi ro cao có thể không phù hợp với điều trị ICI và có tiên lượng xấu hơn.
CD161 là dấu ấn của tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Tế bào T được chuyển gen CAR CD8+CD161+ làm tăng hiệu quả chống khối u trong cơ thể sống ở mô hình ghép khối u tuyến tụy HER2+ [37]. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm mục tiêu vào protein liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4) và con đường protein chết tế bào theo chương trình 1 (PD-1)/ligand chết tế bào theo chương trình 1 (PD-L1) và có tiềm năng lớn trong nhiều lĩnh vực. Biểu hiện của CTLA-4 và CD161 (KLRB1) thấp hơn ở các nhóm có nguy cơ cao, càng cho thấy rằng bệnh nhân có điểm nguy cơ cao có thể không đủ điều kiện để điều trị bằng ICI. [38]
Để tìm các lựa chọn điều trị phù hợp cho bệnh nhân có nguy cơ cao, chúng tôi đã phân tích nhiều loại thuốc chống ung thư và nhận thấy rằng paclitaxel, sorafenib và erlotinib, được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân mắc PAAD, có thể phù hợp với bệnh nhân có nguy cơ cao mắc PAAD. [33]. Zhang et al phát hiện ra rằng đột biến trong bất kỳ con đường phản ứng tổn thương DNA (DDR) nào cũng có thể dẫn đến tiên lượng xấu ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt [39]. Thử nghiệm Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) cho thấy điều trị duy trì bằng olaparib kéo dài thời gian sống không tiến triển so với giả dược sau hóa trị liệu dựa trên platin đầu tay ở bệnh nhân ung thư biểu mô ống tụy và đột biến BRCA1/2 dòng mầm [40]. Điều này mang lại sự lạc quan đáng kể rằng kết quả điều trị sẽ được cải thiện đáng kể ở nhóm bệnh nhân này. Trong nghiên cứu này, giá trị IC50 của AZD.2281 (olaparib) cao hơn ở nhóm nguy cơ cao, cho thấy bệnh nhân PAAD trong nhóm nguy cơ cao có thể kháng điều trị bằng AZD.2281.
Các mô hình dự báo trong nghiên cứu này tạo ra kết quả dự báo tốt, nhưng chúng dựa trên các dự báo phân tích. Làm thế nào để xác nhận những kết quả này bằng dữ liệu lâm sàng là một câu hỏi quan trọng. Siêu âm chọc hút kim nhỏ nội soi (EUS-FNA) đã trở thành một phương pháp không thể thiếu để chẩn đoán các tổn thương đặc và ngoài tuyến tụy với độ nhạy 85% và độ đặc hiệu 98% [41]. Sự ra đời của kim sinh thiết kim nhỏ EUS (EUS-FNB) chủ yếu dựa trên những ưu điểm được nhận thấy so với FNA, chẳng hạn như độ chính xác chẩn đoán cao hơn, thu được các mẫu bảo tồn cấu trúc mô học, và do đó tạo ra mô miễn dịch rất quan trọng cho một số chẩn đoán nhất định. Nhuộm đặc biệt [42]. Một đánh giá có hệ thống về tài liệu đã xác nhận rằng kim FNB (đặc biệt là 22G) cho thấy hiệu quả cao nhất trong việc thu hoạch mô từ các khối u tuyến tụy [43]. Về mặt lâm sàng, chỉ một số ít bệnh nhân đủ điều kiện phẫu thuật triệt để, và hầu hết bệnh nhân đều có khối u không thể phẫu thuật tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Trong thực tiễn lâm sàng, chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân phù hợp với phẫu thuật triệt để vì hầu hết bệnh nhân đều có khối u không thể phẫu thuật được tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Sau khi xác nhận bệnh lý bằng EUS-FNB và các phương pháp khác, phương pháp điều trị không phẫu thuật tiêu chuẩn như hóa trị thường được lựa chọn. Chương trình nghiên cứu tiếp theo của chúng tôi là kiểm tra mô hình tiên lượng của nghiên cứu này trên các nhóm bệnh nhân được phẫu thuật và không được phẫu thuật thông qua phân tích hồi cứu.
Nhìn chung, nghiên cứu của chúng tôi đã thiết lập một mô hình rủi ro tiên lượng mới dựa trên cặp irlncRNA, cho thấy giá trị tiên lượng đầy hứa hẹn ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy. Mô hình rủi ro tiên lượng của chúng tôi có thể giúp phân biệt những bệnh nhân mắc PAAD phù hợp với điều trị nội khoa.
Các bộ dữ liệu được sử dụng và phân tích trong nghiên cứu hiện tại có sẵn từ tác giả liên hệ khi có yêu cầu hợp lý.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. Vai trò trung gian của tự hiệu quả trong điều chỉnh cảm xúc tiêu cực trong đại dịch COVID-19: một nghiên cứu cắt ngang. Int J Ment Health Nurs [bài báo tạp chí]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J, et al. Quan điểm của người nhà về việc ra quyết định thay thế trong các đơn vị chăm sóc tích cực: một đánh giá có hệ thống. INT J NURS STUD [bài báo tạp chí; đánh giá]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. Ung thư tuyến tụy. Lancet. [Bài báo tạp chí; hỗ trợ nghiên cứu, NIH, bên ngoài; hỗ trợ nghiên cứu, chính phủ ngoài Hoa Kỳ; bài đánh giá]. 13/08/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. Dịch tễ học ung thư tuyến tụy. Tạp chí Tiêu hóa Thế giới. [Bài báo tạp chí, đánh giá]. 28/11/2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Một biểu đồ mới liên quan đến tp53 để dự đoán khả năng sống sót tổng thể ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy. BMC Cancer [bài báo tạp chí]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Tác dụng của liệu pháp tập trung vào giải pháp đối với tình trạng mệt mỏi liên quan đến ung thư ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng đang điều trị hóa trị: một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên. Y tá ung thư. [Bài báo tạp chí; thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên; nghiên cứu được hỗ trợ bởi một chính phủ ngoài Hoa Kỳ]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y, et al. Mức kháng nguyên phôi thai ung thư (CEA) sau phẫu thuật dự đoán kết quả sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân có mức CEA trước phẫu thuật bình thường. Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Chuyển dịch. [Bài báo tạp chí]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X, et al. Các lncRNA liên quan đến miễn dịch tạo ra các dấu ấn mới và dự đoán bối cảnh miễn dịch của ung thư biểu mô tế bào gan ở người. Mol Ther Nucleic acids [Bài báo tạp chí]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD Liệu pháp miễn dịch cho ung thư tuyến tụy: rào cản và đột phá. Ann Gastrointestinal Surgeon [Bài báo tạp chí; đánh giá]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. Các RNA không mã hóa dài (LncRNA), bộ gen khối u virus và các sự kiện ghép nối bất thường: ý nghĩa trị liệu. AM J CANCER RES [bài báo tạp chí; đánh giá]. 20/01/2021;11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-Xác định các dấu hiệu lncRNA liên quan đến tiên lượng ung thư nội mạc tử cung. Thành tựu khoa học [bài báo tạp chí]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, et al. Phân tích toàn diện các gen tiên lượng protein liên kết RNA và các ứng cử viên thuốc trong ung thư biểu mô tế bào thận dạng nhú. pregen. [Bài báo khoa học]. 20/01/2021;12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X, et al. Đặc điểm của RNA không mã hóa dài liên quan đến tự thực bào dự đoán tiên lượng ung thư vú. pregen. [Bài báo khoa học]. 20/01/2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. Chữ ký sáu lncRNA liên quan đến miễn dịch cải thiện tiên lượng trong u nguyên bào thần kinh đệm ác tính. MOL Neurobiology. [Bài báo tạp chí]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z, et al. Một dấu ấn tri-lncRNA mới dự đoán khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư tuyến tụy. ĐẠI DIỆN CỦA ONKOL. [Bài báo tạp chí]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 thúc đẩy sự tiến triển của ung thư tuyến tụy bằng cách điều chỉnh biểu hiện LIN28B và con đường PI3K/AKT thông qua miR-577 bị hấp thụ. Mol Therapeutics – Nucleic acids. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, et al. Phản hồi tích cực giữa lncRNA FLVCR1-AS1 và KLF10 có thể ức chế sự tiến triển của ung thư tuyến tụy thông qua con đường PTEN/AKT. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Xác định mười ba gen dự đoán khả năng sống sót tổng thể ở bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. Biosci Rep [bài báo khoa học]. 09/04/2021.
Thời gian đăng bài: 22/09/2023